Fu fondata dai Romani come colonia latina nel 312 a.C. in un'area dove erano già presenti nuclei abitati probabilmente volsci, sul percorso della via Latina. La città sorgeva presso la confluenza del fiume Liri e del Rio Spalla Bassa, posizione dal quale deriva il nome di Interamna ("tra i fiumi").
Fu base militare nella guerra contro i Sanniti, dai quali fu distrutta nel 294. Fu devastata anche da Annibale nel 212 ed essendosi schierata quindi dalla sua parte dovette in seguito pagare pesanti tributi. Divenne un municipium nel 90 a.C., iscritto alla tribù Teretina.
In epoca imperiale decadde e scomparve infine durante il periodo delle invasioni barbariche. I suoi abitanti secondo la tradizione avrebbero fondato in luogo poco distante Pignataro e nel medioevo il sito fu occupato dal castello di "Teramen" o "Termine".
Il sito ha restituito numerose iscrizioni e si conservano alcuni resti di antichità.
Lo scavo archeologico promosso dalla Soprintendenza Archeologia del Lazio e dell'Etruria Meridionale con la collaborazione dell'Università di Cambridge e del Comune di Pignataro Interamna a Interamna Lirenas ha restituito un importante documento per la storia del teatro della città. Si tratta di un blocco lapideo frammentario iscritto, recante il nome del probabile committente dell' edificio, il ricco liberto Anoptes, probabilmente identificabile con il M. Clodius M(arci) l(ibertus) Anoptes già noto a Interamna.
Questa fase dello scavo, alla quale hanno partecipato esclusivamente gli archeologi della Soprintendenza e dell'Università di Cambridge, è stata volta alla rimessa in luce planimetrica dell'edificio, che ha confermato in pieno i dati già acquisiti tramite le indagini geofisiche e i saggi di scavo degli ultimi tre anni, e alla valutazione dello stato di conservazione delle strutture sepolte, in previsione della imminente campagna di scavo didattico, che vedrà impegnati gli studenti dell'Università di Cambridge alla fine della prossima estate.